【記者林獻元台中報導】世界知名癌症基因科學家、中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領的癌症精準免疫治療國際科研團隊，最近從數萬個基因中，找到了抗免疫治療的一個源頭，即是酪氨酸激?家族的受體蛋白質Tyro3，進而發展出一個新穎有效的聯合療法，可以殺死本來抗免疫治療的癌細，將有助於造福更多的癌症病患。
 
洪明奇院士國際科研團隊發表對癌症精準免疫治療突破性的研究成果，進而發展出一個新穎有效的聯合療法，已刊登在國際著名期刊《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation），讓醫學界相當振奮。
 
這項定名「Tyro3通過抑制鐵死亡及天然免疫以誘導PD-1/PD-L1抗體治療耐藥性—Tyro3 induces anti-PD-1/PD-L1 therapy resistance by limiting innate immunity and tumoral ferroptosis」的研究論文，揭示了癌症免疫治療耐藥性的新機制。
 
Tyro3藉抑制癌細胞鐵死亡及腫瘤微環境中的先天免疫反應，促使癌細胞逃脫免疫系統，從而引發癌細胞對PD-1/PD-L1抗體療法的耐藥性，基次此發現，團隊同時也發展出一個新穎有效的聯合療法，抑制腫瘤生長。
 
近年來，以抗PD-1、PD-L1及CTLA-4單株抗體藥物為代表的免疫檢查點抑制劑，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌及淋巴癌等多種癌症類型中都獲得了出眾的療效，在美國，超過百分之四十的癌症患者即每年都有約百萬計的新增患者符合接受免疫檢查點治療的條件；台灣目前亦約有三千四百多人符合。
 
然而，該免疫療法受益患者有限，若單獨使用某種免疫檢查點抑制劑，僅有10%到30%左右的病患能從中獲益；如何增加免疫療法對癌症病患的有效性，是當前醫界的一個不能忽視的重要任務。因此，中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊藉由探索癌細胞的耐藥性的機制，與研究生物標記以識別、選擇合適的患者，以期進一步擴大免疫治療的受益人群。
 
洪明奇說。我們特別關注受體酪氨酸激?，並希望從中找到促進癌細胞免疫治療耐藥性的蛋白質，這類蛋白質往往有特異性良好的小分子抑制劑，若能找到在癌細胞中異常表現的單一或數個靶標，我們期望其抑制劑能夠以最小的副作用逆轉癌細胞的耐藥性。
 
洪明奇帶領國際研究團隊在體內外構建了腫瘤免疫治療耐藥模型，並通過數萬個基因的篩選，經過一系列的驗證，最終確認Tyro3可以引起抗PD-1/PD-L1免疫療法的耐藥性。
 
研究團隊更創新性地提出了癌細胞產生免疫治療耐藥性的新機制—高表現的Tyro3將抑制鐵死亡的發生，使癌細胞免遭毒殺型T淋巴細胞的殺傷作用。同時，高表現的Tyro3促發癌細胞VEGF的分泌，從而誘導腫瘤微環境中的抗發炎型的M2巨噬細胞的極化，進一步抑制了腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫。
 
在臨床應用層面，通過比對腫瘤基因組圖譜數據庫（TCGA）及基因組組織表現數據庫（GTEx）來源的數據，相較於正常組織，Tyro3在包括乳腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、食管癌、膀胱癌、皮膚癌等患者的癌組織中特異性高表現。因此在癌組織中特異性高表現的Tyro3（如乳腺癌70%以上），將是克服免疫治療耐藥性的理想靶標，該研究也初步證實了Tyro3抑制劑使對PD-1療法俱耐藥性的癌細胞再度對該療法敏感化，重要的是，這種聯合療法並無明顯毒副作用。
 
洪明奇帶領的國際級研究團隊成員，包括中國醫藥大學Hirohito Yamaguchi老師與許榮茂老師，以及美國德州大學安德森癌症中心余棣華老師及江舟老師共同完成。